Аб 2 0 230 м1: Электростанция 2 кВт с двигателем УД-15 АБ-2-0/230

Содержание

Электростанция 2 кВт с двигателем УД-15 АБ-2-0/230

 

 

 

 

 

 

 

АБ-2-0/230 в наличии на складе в Санкт-Петербурге.

Для приобретения позвоните нам по тел:

8-(981)192-52-53,

8-(921)944-81-40;

8-(812)423-18-84

или отправьте заявку на e-mail : [email protected], [email protected]

 

Возможна реновация оборудования под требования заказчика, поставка комплетующих, ЗИП.

 

Доставляем в города: Москва, Архангельск, Мурманск, Вологда, Череповец, Ярославль, Владивосток, Хабаровск, Комсомольск-на-Амуре, Симферополь, Севастополь, другие города республики Крым, Иркутск, Красноярск, Омск, Ростов на Дону, Волгоград, Нижний Новгород, Воронеж, Магадан и другие

Подробнее в разделе «Доставка»

 

 Характеристики:

Тип топлива: бензин

Мощность: 2 кВт

Напряжение: 230 Вольт

Тип стартера: ножной

 

I. ТЕХНИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ
1.

1. Назначение и условия эксплуатации
1.1.1. Агрегаты бензоэлектрические унифицированные типов АБ-2-О/230-М1, АБ-2-Т/230-М1, АБ-4-О/230-М1, АБ-4-Т/230-М1, АБ-4-Т/400-М1 предназначены для использования в качестве авто¬номных основных или резервных источников электроэнергии пере¬менного тока.
1.1.2. Агрегаты можно эксплуатировать при следующих условиях: I. ТЕХНИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ
1.1. Назначение и условия эксплуатации
1.1.1. Агрегаты бензоэлектрические унифицированные типов АБ-2-О/230-М1, АБ-2-Т/230-М1, АБ-4-О/230-М1, АБ-4-Т/230-М1, АБ-4-Т/400-М1 предназначены для использования в качестве авто¬номных основных или резервных источников электроэнергии пере¬менного тока.
1.1.2. Агрегаты можно эксплуатировать при следующих условиях:

Наименование АБ-2-0/230-М1 АБ-2Т/230-М1 АБ-4-0/230-М1 АБ-4-Т/230-М1 АБ-4-Т/400-М1
Номинальная мощность, кВт 2 2 4 4 4
Номинальное напряжение, В 230 230 230 230 230
Род тока однофазный трехфазный однофазный трехфазный трехфазный
Номинальная частота, Гц 50 50 50 50 50
Коэффициент мощности 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Номинальная частота вращения, об/мин 3000 3000 3000 3000 3000
Ток нагрузки, А, при cos=1 10,9 6,3 21,8 12,6 7,2
Время работы без дозаправки, ч 7 7 7 7 7
Время непрерывной работы, ч 24 24 24 24 24
Габаритные размеры, мм 936/628/740 936/628/740 936/628/740 1146/628/740 1146/628/740
Габаритные размеры с доп оборудованием, мм 940/645/740 940/645/740 940/645/740 1150/645/740 1150/645/740
Масса без ГСМ, ЗИП, кг 170 162 200 195 195
Масса доп оборудования, кг 6,5 6,5 8,5 8,5 8,5

 1. 2.2. Агрегат обеспечивает возможность местной регулировки напряжения в пределах от 95% номинального до номинального при любой нагрузке, от холостого хода до номинальной с коэффи¬циентом мощности от 0,8 до 1,0.

1.2.3. При изменении нагрузки от холостого хода до номиналь¬ной с коэффициентом мощности от 0,8 до 1,0 выходное напряже¬ние агрегата автоматически поддерживается в пределах±4% от среднерегулируемого.

1.2.4. Разность между наибольшим и наименьшим значениями установившейся частоты выходного напряжения агрегата при изменении нагрузки от холостого хода до номинальной не превыша¬ет 2 Гц.
Примечание. Частота выходного напряжения агрегата АБ-4-0/230 в зависимости от нагрузки может иметь одно из следующих значений: не более 52,5 Гц — при холостом ходе; не менее 49,5 Гц — при номинальной нагрузке.
1.2.5. Агрегат АБ-4-0/230 обеспечивает работу с перегрузкой на 10% от номинальной мощности в течение одного часа при температуре окру-жающего воздуха не выше +35 °С. Общее количество часов работы с перегрузкой не должно превышать 10% от гарантийной наработки приводного двигателя агрегата.

При перегрузке снижение частоты не должно превышать 2% от номинального значения, изменение напряжения агрегата не должно превышать ±5% от установленного значения.
1.2.6. Нормы расхода топлива и смазочных материалов приведены в табл. 2.

Характеристика

 

АБ-2-О/230-М1
АБ-2-Т/230-М1
АБ-4-О/230-М1
АБ-4-Т/230-М1
АБ-4-Т/400-М1
Расход топлива при номинальной нагрузке, кг/ч, не более 1,4 2,6
Расход масла (на доливку), кг/ч, не более 0,04 0,08

Содержание драгоценных металлов в Электроагрегатах

 

Содержание драгметаллов в  Электроагрегатах

 Au

Ag

 Pt

Pd

 

  1.  

АБ-2-0/230М1

0,012396

1,2139164

 

 

 

  1.  

АБ-2-Т/230М1

0,01541

2,5590104

 

 

 

  1.  

АБ-4-0/230М1

0,018424

1,5139164

 

 

 

  1.  

АБ-4-0/230Ч-400М1

0,0177644

3,04477

 

 

 

  1.  

АБ-4-Т/230М1

0,015098

2,890164

 

 

 

  1.  

АБ-4-Т/4000

0,01541

2,9112876

 

 

 

  1.  

АБ-8-Т/230М

0,000339

2,8783564

 

 

 

  1.  

АБ-8Т/400М

0,000339

2,8906276

 

 

 

  1.  

АБ-8Т/230Ч-400М1

0,0010163

3,0170978

 

 

 

  1.  

АД-8-Т/230-А1Р

1,0188603

61,48982

0,000302

 

 

  1.  

АД-8-Т/400-А1Р

1,0188603

61,57853

0,000302

 

 

  1.  

АД-8-Т/400-1ВП

0,12

46,98

0,001

 

 

  1.  

АД-8-Т/230-Ч/400-А1Р

1,0188603

61,889765

0,000302

 

 

  1.  

АД-8-0/230-Ч/4000-А1Р

1,0188603

61,889765

0,000302

 

 

  1.  

АД-16-Т/230-А1Р

0,3536334

68,426554

 

 

 

  1.  

АД-16-Т/400-А1Р

0,3536334

72,523848

 

 

 

  1.  

АД-16-Т/400-1ВП

0,19

73,1

0,001

 

 

  1.  

АД-16-Т/230-Ч/400-А1Р

0,3536334

45,660608

 

 

 

  1.  

АД-20-М2

0,073618

36,064615

 

 

 

  1.  

АД-30-Т/230П-1РП

0,253518

47,224429

0,01512

 

 

  1.  

АД-30-Т/230-А1Р

0,2816976

75,90815

 

 

 

  1.  

АД-30-Т/230М2

 

41,8695

 

 

 

  1.  

АД-30-Т/4002А1Р

0,2816976

78,837442

 

 

 

  1.  

АД-30-Т/230-Ч/400-А1Р

0,2816976

58,536304

 

 

 

  1.  

АД-30-Т/400М2

 

41,3695

 

 

 

  1.  

АД-30-Т/400-1ВП

0,19

73,1

0,001

 

 

  1.  

АСДА2-12Р

0,0286

93,5366

 

 

 

  1.  

АСДА2-20Р

0,0286

96,5154

 

 

 

  1.  

АСДА2-50Р

0,0286

96,5154

 

 

 

  1.  

АСДА-200-Т/400-ЗР

0,9064814

306,7169

 

 

 

  1.  

АСДА-200-Т/400-ЗД

0,9064814

306,7169

 

 

 

  1.  

ЭСБ-2-ВО-М1

0,0124

2,1056

 

 

 

  1.  

ЭСБ-4-ВО-М1

0,0184

1,4056

 

 

 

  1.  

ЭСБ-8ИМ

0,00146

51,93706

0,001512

 

 

  1.  

ЭД-8-Т230-1РАО

 

83,66

 

 

 

  1.  

ЭД-8-Т400-1ВП

0,12

47,02

0,001

 

 

  1.  

ЭСД-8-Т/230-А1РП

1,0188608

61,489821

0,000302

 

 

  1.  

ЭСД-8-Т/400-А1РП

1,0188603

61,578538

0,000302

 

 

  1.  

ЭСД-8-Т/230-Ч/400-А1РП

1,0188603

61,889765

0,000302

 

 

  1.  

ЭСД-8-0/230-Ч/400-А1РП

1,0188603

31,889765

0,000302

 

 

  1.  

ЭД-2х8-Т/400-1ВК

0,9834

204,3935

0,0006

 

 

  1.  

ЭД-16Т/230-АИ

0,79946

90,778872

0,005512

0,043

 

  1.  

ЭД16-Т/230-1РАО

 

129,03

 

 

 

  1.  

ЭД16-Т/400-1ВП

0,19

73,1

0,001

 

 

  1.  

ЭСД-16-Т/230-А1РП

0,3536334

68,426554

 

 

 

  1.  

ЭСД-16-Т/500-А1РП

0,3536334

72,523848

 

 

 

  1.  

ЭСД-16-Т/230-Т/400-А1РП

0,3536334

45,660608

 

 

 

  1.  

ЭД2х16-Т230 –ЗРАМ1

0,06721

146,4382

0,006

 

 

  1.  

ЭД2х16-Т400-ЗРАМ1

1,26251

317,97

0,003624

 

 

  1.  

ЭД2х16-Т400-1ВК

0,9834

210,61

0,0006

 

 

  1.  

ЭСБ-2х16-Т/230Ч/400-А1РКМ1

1,53982

166,04077

 

 

 

  1.  

ЭСБ2х16-Т/230-Ч/400-А1РК1М1

1,5398203

125,04455

 

 

 

  1.  

ЭСД-20-МЗ

0,07361

44650689

 

 

 

  1.  

ЭСД-30-Т/230-А1РПМ1

0,2816376

75,90815

 

 

 

  1.  

ЭСД-30-Т/400-А1РПМ1

0,2816976

78,837442

 

 

 

  1.  

ЭСД-30-Т/230-Ч/400-А1РПМ1

0,2816976

58,53604

 

 

 

  1.  

ЭСД-30-ВС/230М4

 

41,8695

 

 

 

  1.  

ЭСД-30-ВС/400М4

 

41,3695

 

 

 

  1.  

ЭД-30-Т230П-1РПМ1 исп. 07

0,2535

28,85732

0,01512

 

 

  1.  

ЭД-30-Т400-1ВП

0,19

73,1

0,001

 

 

  1.  

ЭД-30-Т230П-1РПМ1 исп.08

0,2723

50,8-216

0,01512

 

 

  1.  

ЭД2хЗО-Т400-1РАМ1 исп. 01

0,861980

202,86257

 

 

 

  1.  

ЭД2хЗО-Т400-1РАМ1 исп.03

0,861980

249,35617

 

 

 

  1.  

ЭД2хЗО-Т400-1РА1М1 исп.2

0,9506464

246,98394

 

 

 

  1.  

ЭД2хЗО-Т400-1РА1М1 исп. 4

0,9506464

292,96847

 

 

 

  1.  

ЭД2хЗО-Т230П-ЗРАМ1

0,54653

307,9886

0,00324

 

 

  1.  

ЭД60-Т230П-1РАМ1

0,383

292,7175

0,1158

 

 

  1.  

ЭД2хЗО-Т230-1РАО

0,282

127,2183

0,006

 

 

  1.  

ЭД2хЗО-Т400-1ВК

0,9834

210,61

0,006

 

 

  1.  

ЭСБ2хЗО-Т/230-Ч/400-А1РКМ1

1,539827

155,1535

 

 

 

  1.  

ЭД200-Т40023РК

0,833775

199,16809

 

 

 

  1.  

ЭСДА-200-Т/400-1РК

0,2207865

143,74284

 

 

 

  1.  

ЭД-1000-Т/400-1РК

1,6531

352,4558

1,7645

 

 

Ремонт генератора ГАБ 4 0 230 М1 Нет напряжения 220 в Как восстановить


Ремонт генератора ГАБ 4 0 230 М1 Нет напряжения 220 в Как восстановить

ГАБ 4 Т 230 М 2 Ремонт Восстановление Ч 3 Работа Армейского Электро Генератора 4 кВтч Трёхфазный

Обзор нового бензогенератора АБ 4 0 230 М1 Motorcycles Repair

Генаратор армейский бензиновый ГАБ 2 0 230 м1

Армейский генератор ГАБ 4 0 230 разобрали на лом обзор конструкции

Бензиновый генератор ГАБ 2 0 230 м1

как работает бензогенератор АБ 4 0 230 М1 на УД 25Г

Замена Масла в Армейском Электро Генераторе ГАБ 4 Т 230 М2 Двигатель УД 25

Военная Бензоэлектростанция АБ 4 230 м1

бензогенератор 5 5квт не выдает 220

Бензогенератор не выдает напряжение

Армейская электростанция габ 4 Т 230 М1

габ 4 т 230 м1

Разборка бензинового электро генератора АБ 4 О 230 с двигателем УД 25Г

Ремонт армейского генератора ГАБ 2 0 230 с двигателем УД 1 часть 1

Как возбудить магниты генератора

Генератор АБ 4 Т 230 М1

запуск генератора

Генератор SDMO нет напряжения ремонт альтернатора

Армейский ЭлектроГенератор ГАБ 4 Т 230 М 2 Купил не рабочий за 100 Буду восстанавливать

%PDF-1. 2 % 1 0 объект> эндообъект 2 0 объект> эндообъект 3 0 объект> эндообъект 4 0 obj>/BaseFont/QPFJTN+Helvetica/FirstChar 32/LastChar 255/Subtype/Type1/ToUnicode 11 0 R/FontDescriptor 5 0 R/Widths[233 311 420 701 611 911 683 232 365 365 465 231 1 182 311 580 580 580 580 580 580 580 580 580 311 311 669 600 669 548 869 622 669 712 719 612 568 740 710 264 520 667 529 890 740 758 639 758 681 656 575 696 594 822 570 473 593 370 420 370 442 497 312 553 601 548 599 570 319 600 572 228 2319 600 572 228 231 523 232 872 573 523 597 592 573 506 320 573 470 720 474 498 468 366 478 366 600 233 233 233 311 432 422 931 500 500 233 1298 233 286 233 233 233 233 286 311 311 422 422 600 600 984 233 861 233 286 233 861 233 286 233 233 233 286 233 233 233 233 233 380 680 603 233 233 380 680 603 825 691 478 579 326 806 368 462 600 422 806 1064 266 600 360 360 200 580 491 250 788 886 440 462 878 820 840 880 232 622 689 544 622 612 593 710 758 264 627 594 890 740 544 758 710 639 2344 758 710 639 233 550 575 605 860 610 740 760 264 605 620 560 566 264 546 620 560 520 566 516 440 566 620 232 488 530 554 460 460 586 530 554 590 540 592 432 546 774 450 736 740 232 54 6 586 546 740 233]>> эндообъект 5 0 объект> эндообъект 6 0 объект поток %!PS-AdobeFont-1. 0: PragmaticaGM 001.000 %%CreationDate: 05:28:97 %%Авторское право (c) 1990-1997 ParaGraph % улица Красикова, 32, 19 этаж % Москва 117418 Россия % телефон: +7 (095) 129-1500 % факс: (7095) 129-0911 %%Pragmatica является торговой маркой ParaGraph. 11 начало слова /FontInfo 9 начало дублирования словаря /версия (001.000) только для чтения по определению /Уведомление (Авторское право (c) 1990-1997 ParaGraph) только для чтения /FullName (PT Pragmatica Medium Greek Monotonic) только для чтения def /FamilyName (PragmaticaGM) только для чтения по определению / Курсив Угол 0.00 деф /isFixedPitch ложное определение /UnderlinePosition -100 деф. /UnderlineThickness 50 по определению конец только для чтения /Название шрифта /QPFJTN+Helvetica по умолчанию /PaintType 0 по умолчанию /Тип шрифта 1 по умолчанию /FontMatrix [0,001 0 0 0,001 0 0] только для чтения /Кодирование массива 256 0 1 255 {1 index exch /.notdef put} для дублировать 32 /пробел поставить дубликат 34 /quotedbl поставить дублировать 35 / числовой знак поставить дублировать 38 / поставить амперсанд дубликат 39 /quotesingle put дублировать 40 /parenleft поставить дубликат 41 /parenright put дуп 42 /звездочка поставить дубликат 43 / плюс положить дублировать 44 / поставить запятую дублировать 45 /дефис минус поставить дубликат 46 / период времени дублировать 47 /слэш поставить дублировать 48 / поставить ноль дубликат 49 / один раз дубликат 50 / два раза дубликат 51 / тройка дуп 52 /четыре пут дуп 53 /пять поставить дублировать 54 / шесть положить дуп 55 / семь пут дубликат 56 / восьмой пут дуп 57 /девять пут дубликат 58 /двоеточие поставить дуп 60 / меньше поставить дублировать 61 / равно поставить дуп 65 /А пут дублировать 66 / B поставить дуп 67 /С поставить дублировать 68 /D поставить дублировать 69 / E поставить дуп 70 /F поставить дупликация 71 / G положить дуп 72 / ч поставить дуп 73 /я поставил дупликация 74 /J put дуп 75 /к поставить дуп 76/л пут дупликация 77 /М пут дублировать 78 / N поставить дублировать 79 / O поставить дуп 80 /P поставить дуп 82 /R поставить дубликат 83 / S положить дуп 84 /Т пут дуп 85 / U положить дуп 86 /В поставить дуп 87 /W поставить дублировать 88 / X положить дубликат 89 /Y поставлен дуп 90 /Z поставить dup 91 /bracketleft поставить дублировать 92 / обратную косую черту поставить dup 93 /правая скобка дупликация 94 / asciicircum put дублировать 95 / подчеркивание поставить дубликат 97 / день дуп 98 /b поставить дуп 99 /с поставить дуп 100 / д поставить дублировать 101 / e положить дуп 102 / ф пут дуп 103/г положил дуп 104 /ч поставить дуп 105 / я поставил дубликат 106 / j put дуп 107 /k поставить дуп 108 /л положить дуп 109 /м положил дуп 110 / п поставить дублировать 111 / о поставить дуп 112 /p поставить дуп 114 /р поставить дуп 115/с поставить дуп 116 /т пут дублировать 117 / поставить дуп 118 /v поставить дублировать 119 / w поставить дублировать 120 /x поставить дуп 121 /год положен дуп 122 /z поставить дуп 124 /бар пут дуп 125 /braceright поставить дублировать 151 / emdash положить дуп 163/стерлинг пут дубликат 169 / авторское право помещено дубликат 174 / зарегистрированный пут дублировать 176 / градус положить дупликация 187 / guillemotright put дуп 203 /лямбда поставить дубликат 214 /Phi put дуп 217 /Омега пут дубликат 226 / бета-версия дуп 229 /эпсилон пут дуп 240 / пи поставить дуп 243 /сигма поставил дуп 244 /тау пут дуп 249 / омега пут дуп 221 /epsilontonos поставить дубликат 223 /iotatonos put дупликация 251 /upsilondieresis put только для чтения /FontBBox {-80 -224 1245 840} только для чтения /Уникальный идентификатор 5049017 по умолчанию конец текущего слова текущий файл v!#EdL6″} Y(ExMba’[email protected]ع?Fd0O

Прямоугольные треугольники

Прямоугольные треугольники

Давайте снова согласимся со стандартным правилом обозначения частей прямоугольного треугольника. Пусть прямой угол обозначен как C , а гипотенуза c. Пусть A и B обозначают два других угла, а a и b стороны, противоположные им соответственно.

Решение прямоугольных треугольников
Мы можем использовать теорему Пифагора и свойства синусов, косинусов и тангенсов для решения треугольника, то есть для нахождения неизвестных частей через известные части.
  • Теорема Пифагора:   a 2  +  b 2  =  c 2 .
  • Синусы: sin A = a/c, sin B  = b/c.
  • Косинусы:   cos  A  =  b/c, cos  B  =  a/c.
  • Касательные: tan A = a/b, tan B  = b/a.
Давайте сначала рассмотрим некоторые случаи, когда мы не знаем всех сторон. Предположим, мы не знаем гипотенузу, но знаем две другие стороны.Теорема Пифагора даст нам гипотенузу. Например, если A = 10 и B = 24, затем C 2 = A 2 + B 2 = 10 2 + 24 2 = 100 + 100 + 576 = 676. Квадратный корень из 676 равен 26, поэтому c  = 26. (Хорошо привести примеры, когда из квадратных корней получаются целые числа; в жизни это обычно не так.)

Теперь предположим, что мы знаем гипотенузу и одну сторону, но должны найти другую.Например, если b = 119 и c = 169, затем a 2 = C 2 B 2 = 169 2 — 119 2 = 28561 — 14 161 = 14 400, а квадратный корень из 14 400 равен 120, поэтому  –  = 120.

Мы можем знать только одну сторону, но мы также знаем угол. Например, если сторона a  = 15 и угол A  = 41°, мы можем использовать синус и тангенс, чтобы найти гипотенузу и другую сторону.Поскольку sin A = a/c, мы знаем, что c = a /sin A = 15/sin 41. С помощью калькулятора получается 15/0,6561 = 22,864. Кроме того, tan A = a/b, , поэтому b = a /tan A = 15/tan 41 = 15/0,8693 = 17,256. Используете ли вы синус, косинус или тангенс, зависит от того, какую сторону и угол вы знаете.

Обратные триггерные функции: арксинус, арккосинус и арктангенс
Теперь давайте рассмотрим задачу нахождения углов, если известны стороны.Опять же, вы используете триггерные функции, но наоборот. Вот пример. Предположим, что a  = 12,3 и b  = 50,1. Тогда тангенс A = a/b = 12,3/50,1 = 0,2455. Раньше, когда люди использовали таблицы триггерных функций, они просто смотрели в таблицу тангенсов, чтобы увидеть, какой угол имеет тангенс 0,2455. На калькуляторе мы используем обратные триггерные функции, называемые арктангенсом, арксинусом и арккосинусом. Обычно на калькуляторе есть кнопка с надписью «inv» или «arc», которую вы нажимаете перед нажатием соответствующей кнопки триггера. Арктангенс 0,2455 равен 13,79, поэтому угол A равен 13,79°. (Если хотите, вы можете преобразовать 0,79 градуса в минуты и секунды.)

Вот и все.

Остальные три тригонометрические функции: котангенс, секанс и косеканс
Для большинства целей достаточно трех триггерных функций: синуса, косинуса и тангенса. Однако бывают случаи, когда нужны какие-то другие. В исчислении часто используется секанс. Вы можете спросить: «Почему шесть триггерных функций?» Это своего рода симметрия.Есть шесть способов сделать отношения двух сторон прямоугольного треугольника, и это дает шесть функций:
  1. sin  A  =  a/c (opp/hyp)
  2. cos  A  =  b/c (adj/hyp)
  3. tan  A  =  a/b (opp/adj)
  4. детская кроватка A  =  b/a (adj/opp)
  5. сек  A  =  c/b (hyp/adj)
  6. csc  A  =  c/a (hyp/opp)
Из листинга видно, что котангенс (сокращенно cot или иногда ctn) является величиной, обратной величине тангенса, секанс (сокращенно sec) является величиной, обратной величине косинуса, а косеканс (сокращенно csc или иногда cosec) является величиной, обратной величине синуса. Они в значительной степени избыточны, но стоит знать, что они собой представляют на случай, если вы столкнетесь с ними. Обратите внимание, что котангенсы являются тангенсами дополнительных углов, а это означает, что cot A  = tan B, , а косекансы являются секущими дополнительных углов, а это означает, что csc A  = sec B.

Эти три другие функции также можно интерпретировать с помощью единичной круговой диаграммы.

Мы рассматриваем угол AOB. Напомним, что его касательной является прямая AC. По симметрии тангенс угла FOB является прямой FG, , но FOB является дополнительным углом AOB, , следовательно, котангенс угла AOB равен FG.

Далее, интерпретировать секущие геометрически. Угол AOB появляется в треугольнике COA как угол AOC, so sec AOB = sec AOC  = hyp/adj = OC/OA  = OC. Итак, секанс — это линия, проведенная из центра круга к касательной AC. Причина, по которой его называют секущим, заключается в том, что он пересекает круг, а слово «секанс» происходит от латинского слова, означающего «разрезание».

Аналогично, косекансом угла AOB является прямая OG , проведенная из центра окружности к линии котангенса FG.

Упражнения
Примечание: как обычно, во всех упражнениях на прямоугольные треугольники c обозначают гипотенузу, a и b перпендикулярные стороны, A и B углы, противоположные a и б соответственно.

26. В каждом из следующих прямоугольных треугольников, две стороны которых заданы, вычислите sin, cos и тангенс углов A и B. Выразите результаты в виде обыкновенных дробей.
(и). c  = 41, a  = 9.
(ii). c  = 37, a  = 35.
(iii). a  = 24, b  = 7.

31. В прямоугольном треугольнике c  = 6 футов 3 дюйма и загар  B  = 1. 2. Найдите a и b.

34. a  = 1,2, b  = 2,3. Найти A и c.

42. a  = 10,11, b  = 5,14. Найти B и c.

В следующих нескольких задачах треугольники не являются прямоугольными, но вы можете решить их, используя свои знания о прямоугольных треугольниках.

61. В косоугольном треугольнике ABC, A  = 30°, B  = 45°, а перпендикуляр от C к AB имеет длину 12 дюймов. Найдите длину АВ.

67. Если сторона равностороннего треугольника равна а, найдите высоту и радиусы описанной и вписанной окружностей.

202. От вершины здания высотой 50 футов углы возвышения и углубления вершины и низа другого здания составляют 19° 41′ и 26° 34′ соответственно.Каковы высота и расстояние до второго здания.

207. С вершины маяка высотой 175 футов углы наклона вершины и низа флагштока составляют 23° 17′ и 42° 38′ соответственно. Какой высоты столб?

214. В двух точках на расстоянии 65 футов друг от друга на одной стороне дерева и на одной линии с ним углы возвышения вершины дерева составляют 21° 19′ и 16° 20′. Найдите высоту дерева.

215. Когда воздушный шар проходит между двумя точками A и B, находящимися на расстоянии 2 миль друг от друга, углы места воздушного шара в этих точках составляют 27° 19′ и 41° 45′ соответственно. Найдите высоту воздушного шара. Возьмите A и B одного уровня.

233. Верхняя часть маяка находится на высоте 230 футов над уровнем моря. Как далеко находится объект, который находится «на горизонте»? [Предположим, что Земля — это сфера радиусом 3956 миль.]

234. На какой высоте должен находиться наблюдатель, чтобы он мог видеть объект на земле в тридцати милях от него? Предположим, что Земля представляет собой гладкий шар.

В каждой из фигур, названных в следующих нескольких задачах, объект должен выразить свою площадь (i) через радиус R, , то есть радиус описанной окружности, (ii) через апофема r, , то есть радиус вписанной окружности, и (iii) по стороне а.

251. Равносторонний треугольник. [См. задачу 67 выше.]
252. Квадрат.
253. Правильный пятиугольник.
254. Правильный шестигранник.
255. Правильный восьмиугольник.

Советы

26. Вам нужны только sin, cos и тангенс углов A и B ; вам не нужны сами углы.Таким образом, вам нужна только третья сторона, которую вы можете вычислить с помощью теоремы Пифагора, а затем взять отношения двух сторон.

31. Вы знаете c и tan B. К сожалению, tan B — это отношение двух неизвестных вам сторон, а именно b/a. Существует несколько способов решения этой проблемы. Вот два.

Метод 1. Возьмем уравнение 1.2 = tan  B  =  b/a, , чтобы получить отношение между a и b, , а именно b  = 1.2 а. Теорема Пифагора дает 6,25 2 = a 2 + 1,44 a 2 , из которых можно определить a,

00 7 b.

Способ 2. Из тангенса B, можно определить угол B (используйте арктангенс). Отсюда вы можете найти cos B, и затем a, и вы можете найти sin B, и затем b.

34. Поскольку у вас есть a и b, , вы можете использовать тангенсы, чтобы найти A и теорему Пифагора, чтобы найти c.

42. Найдите B по касательной и c по теореме Пифагора.

61. Начните с рисования фигуры. Хотя треугольник ABC не является прямоугольным, он распадается на два прямоугольных треугольника. Вы можете использовать касательные, чтобы найти две части стороны AB и сложить их вместе.

67. Равносторонний треугольник ABC имеет три угла при вершине по 60°. Отбросьте перпендикуляр из одной вершины, скажем, вершины C, , и вы получите два конгруэнтных прямоугольных треугольника ACF и BCF, , и вы можете найти длину этого перпендикуляра, а это высота равностороннего треугольника. Описанная окружность — это та, которая проходит через три вершины, а вписанная окружность — это та, которая касается внутри трех сторон.Отбрасывая перпендикуляры из другой вершины равностороннего треугольника и применяя тригонометрию к полученным маленьким треугольникам, можно найти радиусы этих двух окружностей.

202. Поскольку вы знаете высоту своего здания и угол наклона к основанию другого здания, вы можете определить, как далеко оно находится. Тогда угол подъема на вершину другого здания скажет вам, насколько оно выше вашего.

207. Подсказка похожа на 202. Смотрите, триггер может быть полезен, если вы одинокий смотритель маяка и не знаете, что делать!

214. Это полезная задача. Вы можете использовать его, чтобы найти высоты недоступных вещей. Нарисуйте фигуру. Есть два неизвестных: высота х дерева и расстояние х ближайшей к дереву точки. Дальнейшая точка — 90 007 x 90 008 + 65 футов от дерева. Используя тангенсы известных углов, вы можете составить два уравнения, которые можно решить для определения у и х.

215. Это похоже на 214, но в этой задаче шарик лежит между двумя точками. Нарисуйте фигуру. Определите свои переменные. Составьте уравнения и решите их.

233. Очень интересная задача. Различные его обратные значения использовались на протяжении веков для вычисления радиуса Земли. В этой задаче мы предполагаем, что знаем о Земле. Все, что вам нужно здесь, это теорема Пифагора. Одна сторона прямоугольного треугольника равна r, радиус Земли, а гипотенуза равна r + h , где h — высота маяка.Теорема Пифагора третья сторона треугольника.

234. Поставьте эту задачу аналогично 233, но известны другие переменные.

251–255. Вы можете сделать все это сразу, оставив вычисления напоследок. Пусть n — количество сторон правильного многоугольника. Проведите линии от центра фигуры к вершинам и к серединам сторон. У вас получится 2 n маленьких треугольников. Каждый из них представляет собой прямоугольный треугольник с гипотенузой R, , один катет r, , а другой катет a /2. Угол в центре равен 360°/(2 n ) = 180°/ n. Используя тригонометрию, вы можете легко написать уравнения, связывающие площадь правильного многоугольника по мере необходимости.

Ответы
26. (и). B = 40. Так что SIN A = COS B = 9/41, COS A = SIN B = 40/41, Tan A = 9/40, Tan B = 40 /9.
(ii). B = 12. Итак, SIN A = COS B = 35/37, COS A = SIN B = 12/37, Tan A = 35/12, Tan B = 12 /37.
(iii). C = 25. Так что SIN A = COS B = 24/25, COS A = SIN B = 7/25, TAN A = 24/7, Tan B = 7 /24.

31. a  = 4 фута, b  = 4,8 фута, около 4 футов 10 дюймов.

34. A  = 27,55°, около 28°. c  = 2,6.

42. B  = 26,95° или 26°57′. c  = 11.3.

61. AB = 12/тангенс A + 12/тангенс B = 12(√3 + 1) дюймов, примерно 33 дюйма.

67. ( a √3)/2, ( a √3)/3 и ( a √3)/6 соответственно.

202. Расстояние = 50/тангенс 26°34′ = 100 футов. Высота = 50 + 100 tan 19°41′ = 85,8′ = 85’9″.

207. Расстояние = 175/тангенс 42°38′ = 190 футов. Рост = 175–190°, тангенс 23°17’ = 93°.23 фута = 9 футов 3 дюйма.

214. Два уравнения

    0,293052 = тангенс 16°20′ = ч /(65 +  x ), и
    0,3 = тангенс 21°19′ = ч/х .
где x — расстояние от ближайшей точки до основания дерева. Вы можете решить их одновременно для x и часов.
Расстояние х = 196 футов. Высота ч = 76,5 футов.

215. Если ч — высота шара, а х — расстояние по земле от А до точки непосредственно под шаром, то два эквариона равны

    тангенс 27°19′ = ч/х и
    тангенс 41°45′ = ч / (2 –  x )
Вы можете решить эту пару уравнений для x и часов.
Высота = 0,654 мили = 3455 футов.

233. Мелочь больше 18.5 миль.

234. 600 футов.

251–255. Площадь правильного n -угольника равна A = nra /2. Чтобы найти A через R, r, или a, , используйте соотношения

    cos 180°/ n = r/R, и
    тангенс 180°/ n = a /(2 r ).
потом
    (i) в пересчете на R, площадь A = nR 2  cos 180°/ n  sin 180°/ n ,
    (ii) в пересчете на r, площадь A = nr 2 tan 180&deg/ n , и
    (iii) в пересчете на а, площадь А = na 2 /(4tan 180&deg/ n ). R R R 3 (III) A
    Проблема Форма (i) R
    251 Треугольник (3 Р 2 √3)/4 3 р 2  √3 ( a 2 √3)/4
    252 квадратный 2 Р 2 4 р 2 a 2
    253 пятиугольник (5 R 2  sin 108°)/2 5 r 2 tan 36° (5 a 2 тангенс 54°)/4
    254 шестигранник (3 Р 2 √3)/2 2 р 2 √3 (3 a 2 √3)/2
    255 восьмиугольник 2 Р 2 √2 8 r 2 tan 22°30′ 2 a 2 tan 67°30′
Отступление от троек Пифагора
Это не имеет ничего общего с тригонометрией, но это интересно. Вы, наверное, заметили, как Кроули часто выбирал две стороны прямоугольного треугольника целыми числами, а третья тоже оказывалась целым числом. Как в задаче 26, где стороны всех трех прямоугольных треугольников были целыми числами, а именно 9:40:41, 12:35:37 и 7:24:25. Кроме того, в начале этой страницы был треугольник 5:12:13 (на самом деле 10:24:26, но он похож на треугольник 5:12:13). И, без сомнения, вы уже знаете о прямоугольном треугольнике 3:4:5.

Итак, существуют ли другие специальные прямоугольные треугольники, все стороны которых являются целыми числами? Да и изучались они давно.Три номера A, B, и C такие, что a 2 + B 2 2 2 2 2 = c 2 Он жил около 550 г. до н. э. и, вероятно, знаю немало из них. Но древние вавилоняне около 1800 г. до н. э. знали их все, и многие были известны в других древних цивилизациях, таких как Китай и Индия.

Прежде чем читать абзац, посмотрите, сможете ли вы найти еще несколько пифагорейских троек. Не считайте за новые те, у которых есть общий множитель, например 6:8:10, так как они будут похожи на меньшие.

В « Элементах » Евклида есть описание всех возможных пифагорейских троек. Вот современный парафраз Евклида. Возьмем любые два нечетных числа m и n, с m n и взаимно простые (то есть без общих множителей). Пусть a = мн, = млн., . 2 )/2.Тогда a : b : c — пифагорейская тройка. Например, если взять м  = 1, а n  = 3, то получится наименьшая пифагорейская тройка 3:4:5.

Улучшения велосипедного и пешеходного движения между мостом Лиа и Далстоном: Фаза 2 между мостом Клэптон и мостом Ли | Доступ к нашим старым консультациям

Наш сайт использует файлы cookie

Файлы cookie

помогают нам понять, как вы используете наш веб-сайт, чтобы мы могли предоставить вам лучший опыт, когда вы находитесь на нашем сайте.Чтобы узнать больше, ознакомьтесь с нашей политикой конфиденциальности и политикой использования файлов cookie.

Управление файлами cookie

Файл cookie — это информация, сохраняемая на вашем компьютере веб-сайтом, который вы посещаете. Файлы cookie часто сохраняют ваши настройки для веб-сайта, такие как предпочтительный язык или местоположение. Это позволяет сайту предоставлять вам информацию, настроенную в соответствии с вашими потребностями. Согласно закону GDPR, компании должны получить ваше явное разрешение на сбор ваших данных. Некоторые из этих файлов cookie «строго необходимы» для обеспечения основных функций веб-сайта и не могут быть отключены, , в то время как другие, если они есть, могут быть отключены .Узнайте больше о наших политиках конфиденциальности и использования файлов cookie. Этим также можно управлять на нашей странице политики использования файлов cookie.

  1. Строго необходимые файлы cookie (всегда включены):

    Необходим для включения основных функций. Веб-сайт не может функционировать должным образом без этих файлов cookie. Это нельзя отключить. например Войти, Язык


  2. Файлы cookie аналитики:

    Аналитические файлы cookie помогают нам анализировать поведение пользователей, главным образом, чтобы увидеть, могут ли пользователи находить и действовать в соответствии с тем, что они ищут.Они позволяют нам распознавать и подсчитывать количество посетителей, а также видеть, как посетители перемещаются по нашему веб-сайту во время его использования. Используемые инструменты: Google Analytics.

    управлять файлами cookie

  3. Файлы cookie социальных сетей:

    Мы используем файлы cookie социальных сетей из Facebook, Twitter и Google для запуска виджетов, встраивания видео, публикаций, комментариев и получения информации о профиле.

    управлять файлами cookie

На этом сайте не включены аналитические или социальные файлы cookie. Нет файлов cookie для просмотра.

я в порядке с этим Управление файлами cookie Закрывать

Стратегии вакцин против SARS-CoV-2: всесторонний обзор кандидатов фазы 3

Вакцины на основе нуклеиновых кислот

мРНК-вакцины

мРНК-1273 (Moderna/US NIAID)

Компания Moderna Therapeutics из Бостона в партнерстве с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) разработала первую вакцину-кандидат, которая прошла клинические испытания через 63 дня после секвенирования генома SARS-CoV-2.Вакцина основана на молекуле мРНК, которая содержит информацию для синтеза стабилизированной пре-слитой формы белка Spike (S) SARS-CoV-2, инкапсулированного в вектор липидных наночастиц (LNP), который усиливает поглощение иммунными клетками хозяина. . Вводимая мРНК использует механизм транскрипции и трансляции клетки-хозяина для производства вирусного антигена, который впоследствии презентируется в Т-лимфоцитах, а также непосредственно распознается В-лимфоцитами хозяина, тем самым инициируя адаптивный иммунный ответ, направленный против S-белка вируса.

В доклинических исследованиях введение мРНК-1273 индуцировало мощные гуморальные и клеточные ответы у мышей BALB/cJ, C57BL/6J и B6C3F1/J, которые получали две внутримышечные дозы 1  мкг мРНК-1273 с интервалом в 3 недели. Было обнаружено, что помимо индукции высоких уровней вирус-специфических антител введение мРНК-1273 вызывает образование нейтрализующих антител, что было оценено тестом на нейтрализацию псевдовируса. У иммунизированных мышей также развились сильные антиген-специфические ответы CD4+ и CD8+ с перекосом Th2.Кроме того, адаптированная для мышей версия SARS-CoV-2, содержащая две мутации, которые позволяют связываться с мышиным ангиотензинпревращающим ферментом 2, не смогла заразить 6 из 7 вакцинированных мышей BALB/cJ в верхних и нижних дыхательных путях (33).

Введение мРНК-1273 первым добровольцам началось 16 марта у 45 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 55 лет, которые получили три разные дозы, а именно 25 мкг, 100 мкг и 250 мкг РНК в режиме прайм-бустинг. Вторую вакцинацию проводили через 28 дней после первой (рис. 1).

В отчете об испытании фазы 1 описывается дозозависимый гуморальный ответ и выработка нейтрализующих антител в титрах, аналогичных тем, которые обнаруживаются в сыворотке реконвалесцентов COVID-19 43 . Более того, две более низкие дозы вызывали сильный CD4+ Т-клеточный ответ с минимальной экспрессией цитокинов Т-хелперов 2 (Th3), которые, как было установлено, вредны во время усилий по разработке вакцин против SARS и MERS 44,45 .С другой стороны, ответы CD8+ Т-клеток вызывались только при дозе 100 мкг (средний уровень). мРНК-1273 в целом хорошо переносилась, и о побочных эффектах стадии 4 (выводящих из строя или потенциально летальных) не сообщалось. Нежелательные явления, включавшие в основном миалгию, утомляемость, головную боль, озноб и боль в месте инъекции, возникали чаще после второй иммунизации и были более заметными в группе с высокой дозой (250 мкг).

Недавно были опубликованы дополнительные результаты небольшого исследования фазы 1 с участием 40 пожилых людей, которые были разделены на две возрастные группы (56–70 лет или ≥71 год) 46 . Участникам вводили две дозы либо 25 мкг, либо 100 мкг мРНК-1273, которые ранее показали более высокий профиль переносимости. Иммуногенный профиль обеих возрастных групп был очень похож на тот, о котором сообщалось в группе 18–55 лет, что позволяет предположить, что эта стратегия вакцинации может быть одинаково иммуногенной в более уязвимых и обычно менее иммунокомпетентных возрастных группах. Доза 100 мкг оказалась более иммуногенной, что подтверждает ее использование в 3-й фазе испытаний вакцины.

После завершения фазы 2 испытания вакцины у 300 молодых и 300 пожилых людей, которым вводили дозы 25 или 100 мкг, мРНК-1273 27 июля вошла в испытание эффективности фазы 3 (идентификатор клинического испытания: NCT04470427).В этом испытании участвуют 30 000 участников в США, половина из которых получит 2 дозы по 100 мкг мРНК-1273, а другая половина — плацебо в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Первичной конечной точкой исследования является профилактика симптоматического COVID-19 со вторичными конечными точками, включая предотвращение заражения SARS-CoV-2 и предотвращение госпитализации по поводу COVID-19.

18 ноября Moderna объявила, что их вакцина-кандидат достигла своей первичной конечной точки эффективности после рассмотрения первого промежуточного анализа их клинического исследования фазы 3 47 .Этот первоначальный анализ, проведенный через 14 дней после второй вакцинации, включает 95 подтвержденных случаев COVID-19 среди участников, 90 из которых принадлежали к группе, получившей плацебо, и 5 к группе, получившей мРНК-1273. Расчеты разделения случаев показывают первоначальную эффективность вакцины-кандидата на уровне 94,5%. Еще одно важное наблюдение заключалось в том, что из 11 проанализированных тяжелых случаев ни один не произошел в группе, вакцинированной мРНК-1273, что позволяет предположить, что, возможно, мРНК-1273 защищает от тяжелой формы COVID-19, хотя для установления уверенности необходимы дополнительные данные.Что касается профиля безопасности мРНК-1273, то в основном сообщалось о явлениях легкой и средней степени тяжести. Наиболее частыми тяжелыми побочными эффектами были болезненность в месте инъекции после первой дозы (2,7%), утомляемость (9,7%), миалгия (8,9%), артралгия (5,2%), головная боль (4,5%), боль (4,1%). ) и покраснение в месте инъекции (2,0%) после второй дозы. В целом, эти эффекты были описаны как кратковременные.

Во втором пресс-релизе от 16 ноября Moderna сообщила, что после дополнительных испытаний их вакцина-кандидат оставалась стабильной при температуре от 2° до 8°C в течение 30 дней, при температуре -20°C до 6 месяцев и при комнатной температуре. температуре до 12 часов, что позволяет решить одну из основных проблем, связанных с мРНК-вакцинами, а именно логистику ее распространения в сельской местности и потребность в специализированных холодильниках 48 .

30 ноября Moderna объявила результаты первичного анализа эффективности своего исследования фазы 3, включающего 196 случаев подтвержденного COVID-19 49 . Среди 30 человек, у которых развилось тяжелое заболевание, никто не был иммунизирован вакциной-кандидатом, что позволяет предположить, что мРНК-1273 сильно защищает от тяжелого заболевания. Более того, из 196 подтвержденных случаев COVID-19 только 11 относились к группе исследования мРНК-1273, что дает точечную оценку эффективности вакцины 94. 1% через 2 недели после второй дозы. Сообщалось, что эффективность была одинаковой в зависимости от возраста, расы и этнической принадлежности, в то время как о различиях в ранее опубликованном профиле безопасности кандидата не сообщалось. Таким образом, компания достигла обеих конечных точек в 151 подтвержденный случай и среднее двухмесячное наблюдение за участниками, установленное в дизайне исследования, и 18 декабря FDA США предоставило EUA вакцины лицам старше 18 лет. возраста, за которым следует Министерство здравоохранения Канады 23 декабря rd 50,51 .30 декабря результаты испытаний мРНК-1273 фазы 3 по безопасности и эффективности были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии, подтвердив эффективность и безопасность вакцины-кандидата на уровне 94,1% 46 . 4 января 2021 года Израиль также одобрил вакцину-кандидата Moderna, а позже Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало вакцину для авторизации 52 .

мРНК-BNT162b2/Comirnaty (Pfizer/BioNTech/Fosun Pharma)

Вторая кандидатная платформа мРНК — BNT162b2, разработанная Pfizer в сотрудничестве с немецкой компанией BioNTech (аббревиатура от Biopharmaceutical New Technologies) и компанией Fosun Pharma из Шанхая.Первоначально компания BioNTech разработала и протестировала четыре вакцины-кандидата на основе модифицированной мРНК (modRNA), предназначенные для введения в ходе двух вакцинаций с интервалом в 3 недели, и при введении в цитоплазму клетки-хозяина дает указание иммунным клеткам сделать несколько копий полноразмерного SARS-CoV. -2 спайка белка.

Предварительные данные на моделях приматов, отличных от человека, показали, что иммунизация мышей BALB/c потенциальным BNT162b2 индуцировала сильный гуморальный и клеточный ответ против SARS-CoV-2, характеризующийся высокими титрами специфических нейтрализующих антител и активацией CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов, которые демонстрировал асимметричный фенотип Th2. Уровни нейтрализующих антител оценивали с помощью вектора, кодирующего GFP на основе VSV, который был псевдотипирован для представления S-белка SARS-CoV-2 на его оболочке. Когда сильно разведенные сыворотки иммунизированных мышей предварительно инкубировали с псевдовирусом VSV/SARS-CoV-2, они сильно ингибировали инфекцию клеток Vero-76, что оценивалось по снижению флуоресценции GFP, что позволяет предположить, что иммунизированные мыши демонстрировали высокие титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2. . У макак-резусов, иммунизированных двумя внутримышечно введенными дозами BNT162b2, вырабатывались высокие титры антител, которые, как было обнаружено, нейтрализуют SARS-CoV-2 дикого типа, и у них развились мощные ответы, обусловленные Th2.При заражении штаммом USA-WA1/2020 SARS-CoV-2 у иммунизированных животных не было обнаружено репликации вирусной РНК в легких, тогда как в мазках из носа обнаружение было обнаружено только в образцах, полученных на следующий день после вирусного заражения, и ни в одном из образцов. получено через 3 дня после заражения. Наконец, вакцинированные животные не проявляли клинических признаков болезни 53 .

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний фазы 1 показали, что BNT162b2 вызывает минимальные побочные эффекты как у более молодых (18–55 лет), так и у пожилых (65–85 лет) участников 53 .Кроме того, в этих испытаниях оценивались два разных кандидата, а именно BNT162b1 и BNT162b2. Оба кандидата индуцировали выработку одинаково высоких дозозависимых титров нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 у привитых участников. Действительно, титры нейтрализующих антител были выше или равны титрам сывороток реконвалесцентов SARS-CoV-2. Тем не менее, BNT162b2 продемонстрировал меньшую системную реактогенность у пожилых людей, и поэтому доза этого кандидата 30 мкг была выбрана для крупномасштабных исследований эффективности фазы 2/3 54 .Первоначально не сообщалось об ответах Т-лимфоцитов для этого конкретного кандидата, но на основании предыдущего исследования иммуногенности BNT162b1 55 ожидается значительная активация специфических CD8+ T-клеток и CD4+ Th2-асимметричных популяций. Действительно, было обнаружено, что иммунизация двумя дозами 30 мкг/доза BNT162b1 индуцирует высокие титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 и вирусспецифические Т-клеточные ответы Th2 и CD8+ 56 . Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования безопасности и эффективности фазы 2/3 будут проводиться с участием 43 488 добровольцев, включая лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями и разным генетическим фоном (идентификатор клинических испытаний: NCT04368728).

Первичной конечной точкой исследования является профилактика COVID-19, а вторичные конечные точки включают профилактику тяжелого течения COVID-19 и профилактику заражения SARS-CoV-2. Испытание предназначено для проведения в 166 клинических исследовательских центрах по всему миру как минимум на 3 разных континентах. Производственные мощности Pfizer позволят поставлять по всему миру до 50 миллионов доз к концу 2020 года и 1,3 миллиарда доз к концу 2021 года, если их вакцина-кандидат получит разрешение (рис. 1).

В пресс-релизе, выпущенном 18 ноября th , Pfizer и BioNTech объявили, что окончательные данные промежуточного анализа показывают, что их кандидат продемонстрировал 95% эффективность против COVID-19 через неделю после введения обеих иммунизаций. Эти данные основаны на оценке 43 448 участников, у 170 из которых развился COVID-19 в окне оценки. Среди них 162 принадлежат к группе плацебо и 8 к группе, которая была иммунизирована вакциной-кандидатом.Согласно пресс-релизу, эффективность вакцины была одинаковой в зависимости от возраста, пола, расы и этнической принадлежности. Кроме того, наблюдаемая эффективность у вакцинированных участников старше 65 лет составила более 94%. Что касается профиля безопасности BNT162b2, вакцина-кандидат хорошо переносилась во всех популяциях, поскольку серьезных проблем с безопасностью не поступало. Более частыми явлениями 3-й степени были утомляемость (3,8%) и головная боль (2,0%) вакцинированных участников 57 . В соответствии с этими результатами компания считает, что контрольный показатель данных по безопасности, требуемый У.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в отношении EUA было выполнено, и 20 ноября Pfizer и BioNtech стали первыми компаниями, которые подали запрос на EUA вакцины против SARS-CoV-2 в FDA 58 . 2 декабря BNT162b2 получил EUA от Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), регулирующий орган Соединенного Королевства, и 8 декабря в Великобритании началось введение вакцин, после чего 9 декабря было получено разрешение от Канадского агентства по регулированию лекарственных средств . 51,59 .11 декабря FDA одобрило EUA для BNT162b2 у лиц старше 16 лет, в то время как EMA и Европейская комиссия одобрили вакцину для лиц старше 16 лет, проживающих в любом из 27 государств-членов ЕС 21 декабря st 52,60 .

Несколько других стран с тех пор предоставили EUA для BNT162b2, в том числе Аргентина, Чили, Эквадор, Коста-Рика, Мексика, Панама, Кувейт и Сингапур. Швейцария, Бахрейн и Саудовская Аравия также разрешили вакцину, а 31 декабря ВОЗ предоставила экстренную валидацию BNT162b2, что позволило нескольким странам ускорить процессы авторизации, импорта и распространения этого кандидата 61 .

В тот же день результаты клинических испытаний фазы 3 BNT162b2 были опубликованы в New England Journal of Medicine. Помимо подтверждения 8 случаев COVID-19 среди участников, назначенных для получения BNT162b2, и 162 при назначении плацебо был обнаружен дополнительный результат; из 10 зарегистрированных случаев тяжелого Covid-19, проявившегося после того, как участники получили первую дозу, 9 произошли в группе плацебо и только 1 у реципиента BNT162b2, что позволяет предположить, что BNT162b2 дополнительно защищает от тяжелого COVID-19.

ДНК-вакцины

INO-4800 (Inovio/Международный институт вакцин)

Хотя компания Inovio из Пенсильвании еще не приступила к официальным испытаниям фазы 3, ее кандидат на сегодняшний день является самой передовой ДНК-вакциной против SARS-CoV-2. Inovio Pharmaceuticals разработала несколько экспериментальных вакцин на основе ДНК, которые вводятся внутрикожно с помощью портативного устройства Cellectra 2000, которое подает небольшой электрический импульс, обеспечивающий эффективное клеточное и ядерное поглощение молекул ДНК посредством механизма электропорации.Их кандидат — двухдозовая вакцина.

30 июня в объявлении компании были опубликованы промежуточные данные исследования фазы 1 с участием 36 добровольцев в возрасте 18–50 лет, которые получили две дозы 1,0 мг или 2,0 мг INO-4800 с интервалом в четыре недели 62 . Эти результаты были опубликованы 23 декабря, и, согласно статье, о серьезных побочных эффектах не сообщалось, а у 34 из 36 участников наблюдался сильный гуморальный ответ как в группах 1,0 мг, так и в группах 2,0 мг 63 . Кроме того, 78% участников 1.Группа 0 мг и 84% участников группы 2,0 мг выработали нейтрализующие антитела по оценке анализа нейтрализации штамма SARS-CoV-2/Австралия/VIC01/2020. Наконец, у 74% и 100% участников, иммунизированных 1,0 мг и 2,0 мг соответственно, развился сильный Т-клеточный ответ Th2 и CD8+.

28 сентября Inovio объявила, что FDA частично приостановило запланированные поэтапные клинические испытания вакцины-кандидата 2/3 из-за вопросов, касающихся дизайна и использования Cellectra 2000 64 .16 ноября -го Inovio сообщила, что F.D.A. дал им разрешение на продолжение испытания Фазы 2/3 под названием INNOVATE 65 (идентификатор клинического испытания: NCT04642638). Фаза 2 этого исследования будет проводиться с участием 400 добровольцев, которые получат внутрикожно две дозы 1,0 или 2,0 мг INO-4800 или плацебо с интервалом в 4 недели. В сегменте фазы 3 исследования примут участие 6 178 добровольцев, которые получат дозы, определяемые результатами безопасности и иммуногенности, полученными в ходе этапа 2.

Дефектные по репликации вирусные векторные вакцины

Ad5-nCoV (CanSino Biological/Пекинский институт биотехнологии/Академия военно-медицинских наук)

Китайская компания CanSino Biologics в сотрудничестве с Институтом биологии Академии военно-медицинских наук Китая разработала кандидат, использующий вектор аденовируса человека серотипа 5 (Ad5) для доставки информации, кодирующей полноразмерный S-белок SARS-CoV-2, в клетки-хозяева. Ad5 является основным серотипом аденовируса у людей, а это означает, что значительный процент людей может иметь недавний контакт и, следовательно, ранее существовавший иммунитет против вирусного вектора, который также может препятствовать сильным иммунным ответам против представленного антигена.

В доклинических исследованиях было обнаружено, что иммунизация мышей BALB/c одной дозой Ad5-nCoV внутримышечно или интраназально вызывает сильные гуморальные реакции, включая продукцию антиген-специфического IgA. Было показано, что интраназальное введение является более иммуногенным и индуцирует более ранний пик нейтрализующих антител, чем внутримышечная вакцинация, что оценивается с помощью анализа вирус-специфической микронейтрализации. У мышей, иммунизированных интраназально, которых заражали HRB26M, адаптированным к мышам вирусом SARS-CoV-2, не было обнаружено признаков репликации вируса в их легких и носовых раковинах или явных симптомов заболевания.Результаты иммуногенности и защиты от вирусной инфекции были воспроизведены на иммунизированных хорьках, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2 дикого типа 66 .

Предварительные данные по безопасности и иммуногенности фазы 1, полученные от 108 участников в возрасте от 18 до 60 лет, получивших низкие, средние и высокие дозы Ad5-nCoV, были опубликованы 22 мая 67 . Было обнаружено, что две более низкие дозы 5 × 10 10 и 1 × 10 11 вирусных частиц обладают приемлемым профилем безопасности и иммуногенности и были выбраны для испытания фазы 2.

Результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 2 также были опубликованы 20 июля 37 . Либо из двух выбранных доз Ad5-nCoV, либо плацебо применяли в общей сложности к 508 подходящим добровольцам в возрасте от 18 до 83 лет. Обе группы доз вызывали антитела против RBD более чем у 95% участников на 28-й день после иммунизации и титры нейтрализующих антител против живого SARS-CoV-2. Более того, около 90% вакцинированных участников в обеих группах продемонстрировали активацию специфических Т-клеточных ответов, о чем свидетельствует анализ интерферона-γ ELISpot. О легких побочных реакциях сообщили 72% и 74% участников в группах с более высокой и более низкой дозой соответственно. Тяжелые побочные реакции были зарегистрированы менее чем у 10% участников каждой группы, серьезных побочных реакций не зарегистрировано.

На основании этих результатов была выбрана схема однократной иммунизации 5 × 10 10 вирусных частиц для продолжения испытаний эффективности фазы 3 по оценке защиты от случаев тяжелой формы COVID-19 с участием 40 000 добровольцев в Саудовской Аравии. , Россия и Пакистан (идентификатор клинического исследования: NCT04526990).Между тем, 25 июня Центральная военная комиссия Китая объявила, что Ad5-nCoV получил разрешение на использование в вооруженных силах без сбора и анализа результатов испытаний Фазы 3 (рис. 1).

AZD1222 (AstraZeneca/Oxford University)

Вакцина с вирусным вектором Оксфордского университета и AstraZeneca представляет собой еще один кандидат. Он был одним из первых, кто начал клинические испытания, и единственным, использующим платформу ослабленного аденовируса шимпанзе (ChAdOx1), чтобы обойти проблему ранее существовавшего иммунитета против вектора, поскольку очень немногие люди, если вообще вообще, имели предыдущий контакт с вирусом. обезьяний вирус.Вектор ChAdOx1 был сконструирован так, чтобы включать информацию, кодирующую шиповидный белок SARS-CoV-2 дикого типа (рис. 1).

Первоначальные доклинические данные на животных моделях показывают высокий иммуногенный профиль AZD1222. Более конкретно, у мышей BALB/c и CD1, иммунизированных двумя дозами внутримышечно введенного AZD1222, наблюдались сильные гуморальные и клеточные антиген-специфические ответы. Профилирование секреции цитокинов показало, что ответы Т-клеток были значительно искажены Th2. Кроме того, авторы продолжили изучение иммуногенности AZD1222 у более крупных животных.Поэтому они исследовали, давала ли схема «только первичная» иммунизация такие же результаты, что и «первичная бустерная» вакцинация свиней. Полученные результаты ясно показали, что схема иммунизации «прайм-буст» повышала титры нейтрализующих антител у свиней, что оценивалось с помощью анализа нейтрализации псевдовируса SARS-CoV-2 на основе лентивирусов, что подтверждает принятие схемы иммунизации «прайм-бустер» для клинических испытаний на людях. 68 . В соответствии с этими данными иммунизация макак-резусов AZD1222 продемонстрировала, что вакцинированные животные вызывали как клеточный, так и гуморальный ответы, которые снижали их вирусную нагрузку в нижних дыхательных путях при заражении штаммом SARS-CoV-2 nCoV-WA1-2020.Однако образцы мазков из носа не показали значительного снижения вирусной нагрузки в вакцинированной группе, хотя у иммунизированных животных не было признаков клинически выраженной патологии 69 .

Первые результаты одностороннего слепого рандомизированного многоцентрового контролируемого исследования фазы 1/2 с участием 1090 здоровых взрослых добровольцев в возрасте 18–55 лет были опубликованы 20 июля 70 . В этом исследовании в качестве контроля служил менингококковый белок по сравнению с менингококковой конъюгированной вакциной (MenACWY).Участники получали одну или две дозы, содержащие 5 × 10 10 вирусных частиц с интервалом в 4 недели, или контрольную менингококковую вакцину. Профиль безопасности вакцины был охарактеризован как приемлемый, а гомологичная вакцинация вызывала нейтрализующие реакции против SARS-CoV-2 у всех участников, но не оказывала дополнительного влияния на клеточные адаптивные реакции.

Исследования эффективности и безопасности фазы 3 двухдозового режима (идентификатор клинических испытаний: NCT04516746) проводятся с участием более 30 000 человек в США.S., Индия (идентификатор клинического исследования: CTRI/2020/08/027170), Бразилия (идентификатор клинического исследования: ISRCTN89951424), Россия (идентификатор клинического исследования: NCT04540393) и Южная Африка. 6 сентября серьезное нежелательное явление (СНЯ), развившееся у пациента, включенного в исследования фазы 3, временно приостановило испытания, которые были возобновлены в большинстве стран, включая Великобританию, но не в США. Это была вторая временная пауза в исследовании AZD1222, поскольку в июле исследование было остановлено на несколько дней после того, как у участника развились тяжелые неврологические симптомы. Позже был сделан вывод, что эти симптомы были связаны с ранее не диагностированным случаем рассеянного склероза, который не был связан с вакциной 71 . Первичные конечные точки исследования фазы 3 сосредоточены на профилактике COVID-19, реактогенности и профиле переносимости кандидата (рис. 1).

23 ноября Оксфордский университет и компания «АстраЗенека» выпустили отдельные пресс-релизы, в которых представлены промежуточные результаты Фазы 3 вакцины-кандидата 72,73 . Эти результаты были опубликованы 8 декабря в журнале Lancet в рамках анализа безопасности и эффективности четырех испытаний, проведенных в Бразилии, Южной Африке и Великобритании, что позволило представить географически и этнически разные группы населения 74 .Анализ включал 131 подтвержденный случай COVID-19, обнаруженный при двух разных режимах дозирования, в том числе 11 636 участников, набранных в английской и бразильской частях исследования. В первой схеме применялись две полные дозы с интервалом в 4 недели у 8895 взрослых участников, и эффективность составила 62,1%. Вторая схема, которая была признана результатом логистической ошибки, включала половинную основную дозу, за которой следовала полная бустерная доза с тем же хронологическим разделением между ними, и включала 2741 человека в возрасте 18–55 лет, показывающих 90 % эффективности.Предполагается, что это несоответствие эффективности может быть связано с сочетанием более молодой возрастной группы меньшей когорты и тем фактом, что более высокая начальная доза может способствовать индукции антител против вирусного вектора, тем самым снижая интенсивность иммунных ответов, индуцированных вирусом. бустерная доза. Общая эффективность всей когорты участников через 14 дней после второй дозы составила 70,4%, при этом среди вакцинированных участников не было зарегистрировано тяжелых случаев или госпитализаций.Более того, через 3 недели после введения первой дозы было зарегистрировано десять случаев госпитализации из-за COVID-19, все в контрольной группе. Предварительные данные свидетельствуют о том, что AZD1222 может снижать передачу вируса, поскольку было отмечено снижение числа бессимптомных инфекций. В группе эффективности сообщается, что профиль безопасности вакцины-кандидата в целом хороший и что побочные реакции менее интенсивны и часты у пожилых иммунизированных участников, получивших более низкие дозы, и эти явления уменьшаются после второй дозы.

Компания «АстраЗенека» при поддержке Оксфордского университета представила полный промежуточный отчет о безопасности и эффективности Фазы 3 нескольким регулирующим органам, включая Великобританию, Европейское агентство по лекарственным средствам и Бразилию, для пересмотра и утверждения кандидата на экстренное использование.

27 ноября MHRA выпустило пресс-релиз, в котором сообщается, что Министерство здравоохранения и социального обеспечения Великобритании официально запросило рассмотрение вакцины-кандидата AZD1222, и 30 декабря было предоставлено EUA для лиц старше 18 лет в Великобритании 75 и Аргентина 76 .3 января 2021 года Индия предоставила EUA AZD1222, а 4 января в Оксфордской больнице Черчилля началась первая вакцинация AZD1222.

Gam-COVID-Vac/Спутник V (НИИ им. Гамалеи/Минздрав России/Ацеллена Контрактные исследования и разработки лекарственных средств)

Ученые Российского НИИ Гамалеи разработали единственный гетерологичный прайм-бустер SARS-CoV-2 вакцины-кандидата до сих пор, чтобы обойти проблему снижения иммуногенности из-за антител, вырабатываемых против вирусного вектора после первой иммунизации.Серотип аденовирусного вектора, используемый для первичной вакцинации, отличается от серотипа аденовируса, используемого в качестве бустерной вакцины. Следовательно, дефектный по репликации Ad26 был выбран для доставки генетической информации для белка Spike во время первой вакцинации, а рекомбинантный дефектный по репликации Ad5 — для второй.

Вакцина-кандидат, недавно переименованная в «Спутник V», была протестирована в двух небольших испытаниях фазы 1/2, в каждом из которых участвовало 38 человек. Результаты двух исследований были опубликованы 4 сентября 77 , через 3 недели после того, как президент Путин объявил о разрешении ограниченного использования спутника V. В отчете об испытаниях фазы 1/2 описан хороший профиль безопасности с легкими побочными эффектами у части вакцинированных участников, такими как астения, миалгия, артралгия, лихорадка, головная боль и боль в месте инъекции. Иммуногенный профиль вакцины-кандидата также был хорошим, вызывая сильные гуморальные реакции у всех участников, а также активацию CD4+ и CD8+ Т-клеток.

Вскоре после представления результатов Фазы 1/2 возникли опасения по поводу достоверности данных, представленных на нескольких рисунках публикации 77 .Дополнительный факт, что Министерство здравоохранения Российской Федерации одобрило «Спутник V» в качестве первой вакцины от COVID-19 до проведения третьей фазы испытаний на безопасность и эффективность, вызвал споры и обеспокоенность в научном сообществе.

Испытания Фазы 3 первоначально были запланированы для 2000 добровольцев, но позже были перенесены на 40 000 человек в 45 различных медицинских центрах в России (идентификатор клинического исследования: NCT04530396) и Республике Беларусь (идентификатор клинического исследования: NCT04564716). Первичной конечной точкой является демонстрация того, что спутник V предотвращает развитие COVID-19 у вакцинированных участников (рис. 1).

24 ноября разработчики «Спутника V» объявили результаты своего второго промежуточного отчета по 3-й фазе, в которых была выявлена ​​эффективность этой вакцины-кандидата на уровне 91,4% после анализа данных, полученных от 18 794 человек через неделю после получения обеих доз схемы гетерологичной иммунизации. 78 . Этот анализ основан на 39 подтвержденных случаях COVID-19 среди участников, 8 из которых, как сообщалось, принадлежали к вакцинированной группе, а 31 — к группе плацебо.Согласно пресс-релизу, не было обнаружено никаких опасных для жизни (4-я степень) нежелательных явлений, в то время как наиболее частыми тяжелыми (3-я степень) явлениями были боль в месте инъекции и гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, усталость и головная боль.

14 декабря Национальный центр имени Гамалеи и один из его спонсоров, Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ), объявили результаты своего окончательного промежуточного анализа после достижения контрольного пункта 78 подтвержденных случаев COVID-19 78 . Сообщалось, что эффективность Спутника V через три недели после введения первой дозы составила 91.4% на основе анализа данных, полученных от 22 714 участников (17 032 получили вакцину и 5682). В иммунизированной группе было зарегистрировано 16 случаев COVID-19 по сравнению с 62 случаями в группе плацебо. Кроме того, в объявлении сообщалось о 20 тяжелых случаях COVID-19 в группе плацебо и об отсутствии тяжелых случаев заболевания в вакцинированной группе, утверждая, что вакцина продемонстрировала 100% эффективность против тяжелой формы COVID-19.

Помимо разрешения на раннее использование Спутника V, выданного в России, EUA для этой вакцины также были выданы в Беларуси и Аргентине.

JNJ-78436735/Ad26.COV2.S (Медицинский центр Янссен и Бет Исраэль Диаконисс)

Janssen Pharmaceuticals — подразделение компании Johnson & Johnson Pharmaceutic по разработке вакцин. Их кандидатом является вектор на основе аденовируса 26 с дефектом репликации, экспрессирующий стабилизированный S-белок перед слиянием SARS-CoV-2, метод, разработанный десять лет назад исследователями из Медицинского центра Бет Исраэль Диаконисс в Бостоне. Их главное отличие от вакцины-кандидата CanSino — серотип аденовируса.В отличие от повсеместно распространенного серотипа Ad5, очень немногие люди подвергались воздействию редкого серотипа Ad26, поэтому не ожидается, что ранее существовавший иммунитет против вектора, снижающий иммуногенность этого кандидата, будет серьезной проблемой. Второе преимущество этого кандидата состоит в том, что схема дозирования включает однократную иммунизацию.

Первоначально доклинические исследования проводились на сирийских золотистых хомячках. При интраназальном заражении высокой вирусной нагрузкой SARS-CoV-2 у части этих животных развивается тяжелая патология и симптомы, отражающие тяжелую форму COVID-19 у людей.Внутримышечная иммунизация хомяков однократной инъекцией вакцины-кандидата с вектором Ad26 приводила к образованию высоких титров анти-RBD и вируснейтрализующих антител, что оценивалось с помощью анализа псевдовируса SARS-CoV-2. В этом анализе псевдовирусы SARS-CoV-2 несут репортерный ген люциферазы, и продукция люциферазы клетками Vero E6, подвергшимися воздействию псевдовируса, оценивается до и после предварительной инкубации с сывороткой животных. Более того, иммунизация вакциной-кандидатом с вектором Ad26 предотвращала развитие тяжелых заболеваний и смертность у хомяков, зараженных штаммом USA-WA1/2020 SARS-CoV-2 79 .Дальнейшие исследования на макаках-резусах показали, что после однократной дозы вакцины у животных развивался сильный ответ, опосредованный антителами и Т-клетками. Выработанные антитела продемонстрировали потенциал нейтрализации вируса, когда сыворотку исследовали в анализах нейтрализации псевдовируса, в то время как ответы Т-клеток CD8+ и CD4+ показали фенотип с искаженным Th2, что оценивалось с помощью цитокинового профиля. Наконец, у животных, получавших версию Ad26-S.PP (стабилизированная пре-слитая форма белка Spike, индуцированная двумя мутациями пролина) вакцины-кандидата, не развилась патология заболевания или определяемая вирусная нагрузка в образцах бронхоальвеолярного лаважа после воздействия SARS-CoV-2. 80 , что говорит о том, что этот кандидат заслуживает клинической оценки.

Основываясь на этих выводах, компания Janssen в июле запустила многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1/2, результаты которого были недавно опубликованы 81 .

Как и его аналоги с вирусным вектором. JNJ-78436735 вводили в дозах 0,5 × 10 11 или 1 × 10 11 вирусных частиц на вакцинацию участникам двух разных возрастных групп: первая группа состояла из 402 здоровых взрослых в возрасте от 18 до 55 лет. пожилых, а вторую группу составили 394 здоровых пожилых человека в возрасте 65 лет и старше.

Реактогенность вакцины была легкой, в основном вызывая боль в месте инъекции, лихорадку, головную боль и миалгию. Специфические антитела к S-белку были обнаружены у 92% участников младшей группы, получавших любую дозу, и достигли 100% уровня сероконверсии в старшей группе. Реакции CD4+ Т-клеток наблюдались более чем у 80% членов любой группы, а также были задокументированы устойчивые ответы Т-клеток CD8+.

Эти результаты послужили поводом для проведения испытания фазы 3, в котором приняли участие до 60 000 участников, которые получат нулевой уровень дозы.5 × 10 11 вирусных частиц (идентификатор клинического испытания: NCT04505722). Основными анализируемыми исходами исследования были случаи COVID-19 от умеренной до тяжелой степени.

12 октября клинические испытания фазы 3 компании Janssen были приостановлены после того, как у одного из участников исследования развился СНЯ. Не было опубликовано никаких данных о том, какова была природа болезни или получал ли участник вакцину-кандидат или плацебо, но 23 октября Яннсен объявил, что их испытание фазы 3 их кандидата вот-вот возобновится после рекомендации. независимого Совета по безопасности и мониторингу данных (DSMB), курирующего исследование 82 .

15 ноября компания Janssen сообщила о начале второго рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования фазы 3 по изучению безопасности и эффективности двухдозового режима их кандидата (идентификатор клинического испытания: NCT04614948). В исследовании примут участие 30 000 взрослых участников из Бельгии, Колумбии, Франции, Германии, Филиппин, Южной Африки, Испании, Соединенного Королевства и Соединенных Штатов, которые получат либо две дозы вакцины-кандидата Ad26. COV2.S, либо плацебо с 57-дневный интервал 82 .

Инактивированные патогенные вакцины

CoronaVac (Sinovac Research and Development Co.)

Первоначально выпущенная под названием PiCoVacc, CoronaVac, это очищенная, инактивированная вирусная вакцина-кандидат с квасцовым адъювантом. Кандидат был получен активацией β-пропиолактоном штамма CN2 SARS-CoV-2, выделенного из бронхоальвеолярного лаважа госпитализированного пациента 83 , этот штамм тесно связан с 2019-nCoV-BetaCoV Wuhan/WIV04/2019. штамм. Недостатком инактивированных вакцин являются некоторые технические проблемы.Процесс инактивации может иногда повреждать антигены, что приводит к субоптимальной иммуногенности. Кроме того, инактивированные вакцины обычно нуждаются в нескольких бустерных дозах, чтобы вызвать сильный иммунный ответ, и обычно не активируют клеточный ответ. Что еще более важно, для повышения их способности вызывать иммунитет эти вакцины требуют добавления адъювантов. Действительно, CoronaVac является вакциной-кандидатом с квасцовым адъювантом.

Гао и др. описали, что их кандидат был высокоиммуногенен у мышей BALB/c и крыс Wistar, индуцируя высокие уровни анти-S и анти-RBD-антител, которые достигли пика через 6 недель после иммунизации, но, что удивительно, индуцировали более низкие титры антител против нуклеокапсидного белка.Среди индуцированных антител были обнаружены специфичные к SARS-CoV-2 нейтрализующие антитела, что было оценено с помощью анализов микронейтрализации, которые измеряют способность сыворотки иммунизированных животных ингибировать цитопатические эффекты SARS-COV-2 на клетки Vero.

Кроме того, иммунизация макак-резусов (Macaca mulatta) с помощью CoronaVac и их последующее воздействие SARS-CoV-2 через три недели после иммунизации показало, что вакцина-кандидат индуцирует частичную или полную защиту от вирусной инфекции, что оценивается по титру вирусной РНК в гистопатологические изменения глотки, крестца и легких 83 .

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование безопасности и иммуногенности фазы 2 было проведено с участием 600 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 59 лет, которые получили две разные дозы вакцины (3 или 6 мкг/0,5 мл). или плацебо 84 . CoronaVac хорошо переносился в обеих дозировках, и большинство побочных реакций были легкими. Боль в месте инъекции была наиболее частым из зарегистрированных симптомов. Обе дозы CoronaVac вызвали сероконверсию более чем у 90% иммунизированных лиц, однако о Т-клеточном ответе не сообщалось.

В настоящее время CoronaVac проходит 3-ю фазу клинических испытаний в виде двух доз инъекции с 14-дневным интервалом. В этих испытаниях примут участие 8870 участников из Бразилии (идентификатор клинического испытания: NCT04456595), добровольцев из Индонезии (регистрационный номер: INA-WXFM0YX) и Турции 85 для оценки эффективности вакцины в предотвращении COVID-19 и частоты побочных эффектов. эффекты.

CoronaVac, как сообщается, получил экстренное разрешение на ограниченное использование в Китае в июле, в то время как Sinovac расширяет производство своей вакцины-кандидата с целью поставить Индонезии 40 миллионов доз к марту 2021 года и начать распространение по всему миру в начале 2021 года (рис. 1).

Неизвестное имя (Уханьский институт биологических продуктов/Китайская национальная биотехнологическая группа-Sinopharm)

Уханьский институт биологических продуктов объединился с государственной компанией Sinopharm Pharmaceuticals для разработки очищенной, инактивированной вирусной вакцины, которая была представлена ​​для фазы 1 и фазы 2 клинических испытания. Этот кандидат был разработан путем первоначального выделения штамма WIV04 SARS-CoV-2 от пациента в больнице Цзиньинтань в Ухане. Затем вирус размножали в клеточной линии Vero и инактивировали β-пропиолактоном.Наконец, вакцину подвергали процедуре адсорбции квасцами-адъювантом.

Промежуточный отчет об испытаниях фазы 1 и фазы 2 на здоровых взрослых в возрасте от 18 до 59 лет был опубликован 13 августа 86 . В Фазе 1 исследования дозировки и безопасности 96 участников получали одну из трех различных дозировок (2,5, 5 и 10  мкг/дозу) или контрольную группу, состоящую только из квасцового адъюванта, по схеме из трех инъекций. Во 2-й фазе исследования безопасности и иммуногенности 224 взрослых были случайным образом распределены для получения двукратной иммунизации дозой 5  мкг/доза с 2- или 3-недельным интервалом между каждой дозой или для получения контроля только с адъювантом.Результаты показали, что вакцина-кандидат имела хороший профиль безопасности с документированными только легкими побочными эффектами (в основном, болью в месте инъекции и лихорадкой), вырабатывала антитела у добровольцев, у некоторых из которых наблюдалась лихорадка и другие побочные эффекты. Обе группы, получившие вакцину-кандидат, продуцировали высокие титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2, хотя титры были значительно выше в группе, получившей две инъекции с интервалом в 3 недели.

Клинические испытания фазы 3 в настоящее время проводятся в Объединенных Арабских Эмиратах (регистрационный номер: ChiCTR2000034780), Перу, Марокко (регистрационный номер: ChiCTR2000039000) и Бахрейне (рис.1) 87 .

BBIBP-CorV (Пекинский институт биотехнологии/Китайская национальная биотехнологическая группа-Sinopharm)

Вторая инактивированная вирусная вакцина-кандидат, разработанная Sinopharm, является результатом их сотрудничества с Пекинским институтом биологических продуктов (рис. 1). 2.3.3. BBIBP-CorV был разработан путем опосредованной β-пропиолактоном инактивации штамма 19nCoV-CDC-Tan-HB02 SARS-CoV-2, который был воспроизведен в клетках Vero 88 и дополнен гидроксидом алюминия.Гидроксид алюминия активирует субъединицу рецептора NLRP3 инфламмасомы и способствует секреции высоких уровней производных инфламмасомы IL-1β и IL-18, тем самым активируя провоспалительные механизмы иммунной системы 89 .

Доклинические исследования на животных моделях показали, что вакцина-кандидат с адъювантом гидроксида алюминия индуцирует выработку высоких уровней титров нейтрализующих антител против SARS-CoV-2, рассчитанных с помощью экспериментов по микротитрованию. В этих экспериментах сыворотки животных серийно разбавляли и предварительно инкубировали со стабильной концентрацией SARS-CoV-2 в 96-луночных культуральных планшетах.После этого клетки Vero были добавлены в предварительно инкубированные лунки, и было обнаружено, что самое высокое разведение сыворотки, которое может защитить 50% клеток от инфекции SARS-CoV-2, представляет собой активность антител в сыворотке. Кроме того, было показано, что вакцинация BBIBP-CorV обеспечивает защиту от интратрахеального заражения SARS-CoV-2 у макак-резусов через 7 дней после вакцинации, что подтверждается вирусной нагрузкой в ​​мазках из горла и анального отверстия, расчетом вирусной нагрузки в легочной ткани и результатами патологического исследования 90 . Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 1/2 были опубликованы 15 октября 88 .

В исследовании фазы 1 повышения дозы и безопасности 192 участника получили 2 мкг, 4 мкг или 8 мкг вакцины или плацебо. Были задействованы две возрастные группы, а именно 18–59 лет и ≥60 лет. Наиболее частым систематическим побочным эффектом, о котором сообщалось, была лихорадка менее чем у 10% кандидатов. Профиль безопасности вакцины был достаточно хорошим, так как все задокументированные побочные реакции были легкими или умеренными, а о серьезных явлениях не сообщалось. Иммуногенность кандидата была выше в младшей возрастной группе (18–59 лет), а титры нейтрализующих антител представляли дозозависимую индукцию.

В испытаниях фазы 2 было набрано 448 добровольцев, которые получили либо одну дозу 8 мкг, либо две дозы 4 мкг вакцины с интервалом в 2, 3 или 4 недели. Опять же, зарегистрированные побочные реакции были легкими или умеренными, а наиболее частой систематической реакцией была лихорадка менее чем у 4% членов каждой группы дозирования. Титры нейтрализующих антител были значительно выше в группах, получивших первичную бустерную иммунизацию 4  мкг/дозу, и были самыми высокими, когда две иммунизации были разделены 3-недельным интервалом.Как и ожидалось, никаких клеточных иммунных ответов не было зарегистрировано.

В настоящий момент BBIBP-CorV находится на стадии 3 клинических испытаний в Аргентине (идентификатор клинических испытаний: NCT04560881), Бахрейне, Иордании, Египте и ОАЭ. (Идентификатор клинического исследования: NCT04510207), (Регистрационный номер: ChiCTR2000034780), оценивающих заболеваемость COVID-19 у лиц, получивших две дозы вакцины.

Обе вакцины-кандидата Sinopharm должны быть готовы к выходу на рынок к концу года 91 . 14 сентября ОАЭ. дал экстренное разрешение на вакцины Sinopharms для введения медицинским работникам до получения крупномасштабных данных об их безопасности и эффективности 92 . 9 декабря ОАЭ. предоставил полное одобрение BBIBP-CorV, за которым последовал Бахрейн 13 декабря 93,94 . 30 декабря Sinopharm объявила, что их кандидат имеет эффективность 79,34% и на следующий день получил одобрение в Китае. 95 С другой стороны, Египет выдал экстренное разрешение 3 января 2021 года 96 .

Covaxin/BBV152 (Bharat Biotech/Индийский совет медицинских исследований/Национальный институт вирусологии)

Индийская компания Bharat Biotech и Индийский совет медицинских исследований разработали очищенную инактивированную цельновирионную вакцину-кандидат под названием Covaxin. Вакцина была разработана путем инактивации β-пропиолактоном индийского штамма нового коронавируса, выделенного Индийским национальным институтом вирусологии и размноженного в клетках Vero CCL-81. Было обнаружено, что вариант вакцины-кандидата с квасцовым адъювантом значительно снижает или сводит на нет вирусную нагрузку и бронхоальвеолярное поражение у макак-резусов, зараженных SARS-CoV-2, через 14 дней после получения второй дозы вакцины-кандидата, о чем свидетельствует измерение вирусной нагрузки в жидкость бронхоальвеолярного лаважа, мазок из носа, мазок из зева и ткани легких через 7 дней после заражения у иммунизированных животных.Кроме того, в гистопатологических срезах вакцинированных и впоследствии зараженных вирусом животных не было обнаружено признаков пневмонии 97 . Более того, авторы обнаружили, что комбинация квасцов и имидазохинолина, используемая в качестве адъюванта, значительно усиливала иммуногенность вакцины. Квасцы в основном действуют как индуктор NALP3-инфламмасомы 98 , в то время как имидазохинолин является агонистом Toll-подобных рецепторов 7 и 8.

Препринт фазы 1 клинических испытаний BBV152 был опубликован 15 декабря 99 . Авторы сообщают о результатах, полученных от 375 участников, которые получали три разных состава BBV152 ( n  = 100 на каждый состав) или адъюванта Algel (на основе алюминия) ( n  = 75). Три различных состава включали 3 или 6 мкг инактивированного цельным вирионом SARS-CoV-2, адсорбированного на квасцах (Algel-имидазохинолин), или 6 мкг инактивированного цельного вириона SARS-CoV-2, адсорбированного только на алгеле. Участники получили две внутримышечные дозы с интервалом в 2 недели, и была оценена безопасность и иммуногенность каждого препарата.Было обнаружено, что побочные эффекты были легкими или умеренными с частотой возникновения от 10 до 20%, а боль в месте инъекции была наиболее частым зарегистрированным явлением. В обеих группах, получавших алгель-имидазохинолин, сообщалось об индукции высоких титров антител против SARS-CoV-2, CD4+ и CD8+ Т-клеток, которые были значительно выше, чем в группе, получавшей только алгель. Ответы Т-клеток оказались смещенными по Th2, в то время как уровень сероконверсии после второй дозы составил 87,9% и 91,9% для групп 3 и 6 мкг соответственно. Кроме того, титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 и показатели сероконверсии оценивались как с помощью анализа микронейтрализации с использованием SARS-CoV-2, так и теста нейтрализации по уменьшению бляшек с использованием трех различных штаммов для заражения вирусом. Титры нейтрализующих антител были значительно выше в двух группах, получавших алюминий-имидазохинолин, чем в группе, получавшей только алгельную вакцину, в то время как показатели нейтрализующей сероконверсии составляли 93,4% и 86,4% в группах, получавших 3 и 6 мкг адъюванта с алюминий-имидазохинолином, соответственно, по сравнению с 86.6% в группе, принимавшей только алгель в дозе 6  мкг.

Фаза 3 рандомизированного двойного слепого клинического исследования для оценки эффективности, безопасности и иммуногенности этого кандидата началась 23 октября (регистрационный номер: CTRI/2020/11/028976) в Индии. В общей сложности 25 800 взрослых участников получат 3  мкг адъювантной формы кандидата или адъювантного фосфатно-солевого буфера в качестве плацебо по схеме прайм-бустер, состоящей из двух внутримышечных иммунизаций, разделенных 4 неделями. Вакцина-кандидат содержит 6  мкг инактивированного вируса на вакцинацию.Первоначальные результаты клинических испытаний Фазы 3 ожидаются в первом триместре 2021 года.

3 января rd , 2021, Индия предоставила EUA для BBV152, хотя участники все еще набираются для кандидатов на испытания Фазы 3 на безопасность и эффективность.

Вакцины на основе белковых субъединиц

NVX-CoV2373 (Novavax)

Подобно вакцинам с инактивированными патогенами, вакцины-кандидаты на основе белковых субъединиц обычно демонстрируют чрезвычайно благоприятный профиль безопасности, но требуют многократных бустер-доз и вызывают слабовыраженный клеточный ответ.

Компания Novavax из Мэриленда разработала префузию полноразмерных рекомбинантных S-гликопротеиновых наночастиц SARS-CoV-2, экспрессированных в системе бакуловирус-Sf9, которые вводятся с адъювантом под названием Matrix M1. Адъювант Matrix M1 на основе сапонина используется именно для борьбы с отсутствием клеточно-опосредованного иммунного ответа, характерного для белковых субъединичных вакцин 100 .

NVX-CoV2373 с адъювантом Matrix M был впервые исследован на животных моделях, таких как крысы и бабуины, для оценки иммуногенности.Действительно, было обнаружено, что добавление адъюванта значительно увеличивает выработку антител у иммунизированных мышей BALB/c и индуцирует сильный Т-клеточный ответ, проявляющий Th2-асимметричный фенотип. Введение двух доз NVX-CoV2373 с адъювантом Matrix M вызывало образование антител с высоким титром, которые, как было показано, эффективно нейтрализуют in vitro цитопатические эффекты SARS-CoV-2 на клетки Vero E6, а также предотвращают инфицирование мышей, трансфицированных экспрессируют человеческий рецептор ACE2 с помощью SARS-CoV-2.Более того, эти результаты были воспроизведены на оливковых бабуинах, получавших внутримышечно две дозы NVX-CoV2373 с адъювантом Matrix M с интервалом в 3 недели 101 .

Были обнаружены дополнительные исследования на яванских макаках ( Macaca fascicularis ), иммунизированных NVX-CoV2373 с адъювантом Matrix M, а затем подвергшихся интраназальному и внутритрахеальному заражению штаммом SARS-CoV-2 2019-nCoV/USA-WA1/2020. для выработки высоких уровней нейтрализующих антител против S, которые защищали их как от инфекций верхних и нижних дыхательных путей, так и от легочных заболеваний.Уровни нейтрализующих антител рассчитывали с помощью анализа цитопатического эффекта SARS-CoV-2 в клетках Vero E6 102 .

После этих многообещающих доклинических результатов на животных моделях Novavax запустила испытание фазы 1/2, результаты которого были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии 2 сентября 103 . В общей сложности 131 здоровый взрослый человек был случайным образом распределен для двух введений вакцины с адъювантом или без него или с плацебо. Вызванные побочные эффекты были нулевыми или легкими и кратковременными.Добавление адъюванта усиливало иммунные ответы, вызываемые вакциной-кандидатом, и приводило к клеточным реакциям, которые демонстрировали фенотип с искаженным Th2. Анти-S IgG и нейтрализующие антитела, индуцированные вакцинацией, превышали таковые, обнаруженные в сыворотке выздоравливающих пациентов с COVID-19.

23 сентября компания Novavax запустила третью фазу исследования, целью которой является привлечение до 9000 добровольцев в Соединенном Королевстве (регистрационный номер: 2020-004123-16), и планируется расширить ее в США, Индии и других странах ( Инжир.1). В том же месяце Novavax наладила сотрудничество с Индийским институтом сывороток, что позволит производить до 2 миллиардов доз в год. 28 декабря компания Novavax инициировала испытание фазы 3 в США с целью набора 30 000 участников, половина из которых получит 5 мкг префузии полноразмерных рекомбинантных наночастиц S-гликопротеина SARS-CoV-2 с адъювантом 50 мкг Matrix M1 (идентификатор клинического испытания). : NCT04611802).

Из списка десяти ведущих вакцин-кандидатов пять (мРНК-1273, мРНК-BNT162b2, AZD1222, JNJ-78436735, NVX-CoV2373) являются частью операции Warp Speed, инициативы, которая поставила цель доставить 300 миллионов доз безопасных и эффективных вакцин к середине 2021 года в США.S.

ZF2001 (Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical/Китайская академия медицинских наук)

Последней субъединичной вакциной-кандидатом для участия в Фазе 3 клинических исследований является RBD-димерный антиген с адъювантом, разработанный Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical и Институтом микробиологии Китайской Народной Республики. Китайская академия медицинских наук. Клиническое исследование фазы 3 было начато в декабре 104 и первоначально будет проводиться в Китае и Узбекистане, а Индонезия, Пакистан и Эквадор станут исследовательскими центрами (идентификатор клинического исследования: NCT04646590 и регистрационный номер: ChiCTR2000040153).План исследования включает набор 22 000 добровольцев из Китая и 7 000 субъектов за пределами Китая, всего 29 000 добровольцев. До сих пор нет опубликованных результатов по этому кандидату, однако данные его плацебо-контролируемого клинического испытания фазы 2 (идентификатор клинического испытания: NCT04466085), проведенного в общей сложности с участием 900 участников в возрасте от 18 до 59 лет, позволяют предположить, что двух- или трехдозовый режим оценивается. Каждая иммунизация будет отделена от следующей на 4 недели.

Неизвестное название (Sanofi Pasteur/GlaxoSmithKline)

Этот кандидат разработан по тому же принципу, что и четырехвалентная вакцина FluBlok, производимая Sanofi. Санофи использует бакуловирусную систему экспрессии для переноса генетической информации об иммуногене в клетки чешуекрылых насекомых, которые впоследствии экспрессируют высокие уровни кодифицированного антигена 105 , в данном случае S-белка SARS-CoV-2. GSK предоставляет свой адъювант AS03 (Adjuvant System 3) на основе сквалена, который успешно используется в различных вакцинах, разработанных GSK, таких как вакцина против пандемического гриппа A (h2N1) под названием Pandemrix 106 . 3 сентября Санофи объявила, что они вступают в комбинированные клинические испытания Фазы 1/2 своей вакцины-кандидата 107 .Это испытание было проведено с участием 440 участников в 11 исследовательских центрах в США (регистрационный номер: NCT04537208). Участники были разделены на три разные группы и получили одну или две дозы вакцины или плацебо-контроль соответственно. Однако 11 декабря Sanofi и GSK объявили, что их кандидат не смог вызвать сильный иммунный ответ у участников старше 50 лет и показал эффективность только у взрослых в возрасте 18–49 лет. Таким образом, две компании планируют оптимизировать концентрацию антигена, вводимого их кандидатом, для повышения его иммуногенности и инициировать фазу 2b с новым составом, который будет сравниваться с уже одобренной вакциной против SARS-CoV-2 108 .

Вакцина с вирусоподобными частицами

CoVLP (Medicago)

Вакцины с вирусоподобными частицами призваны объединить эффективность вакцин с аттенуированными патогенами с превосходным профилем безопасности, обычно присущим субъединичным вакцинам. VLP отображает множество копий целевого антигена на своей поверхности и имеет размер, который способствует распознаванию и последующему поглощению антигенпрезентирующими клетками, что способствует его эффективному фагоцитозу, процессингу и презентации дендритными клетками и вызывает сильные адаптивные ответы.

Единственным передовым кандидатом против SARS-CoV-2, использующим эту стратегию, является вакцина, разработанная квебекской компанией Medicago. Подход Medicago уникален, поскольку он использует трансфицированное вирусом растение Nicotiana benthamiana для экспрессии префузной формы тримерной субъединицы S-белка SARS-CoV-2 и ее сборки на поверхности VLP, которые собирают и используют для иммунизации.

Клиническое исследование фазы 1 было проведено после включения 180 участников в возрасте от 18 до 55 лет, которые были подвергнуты схеме двух вакцинации любой из трех доз (3.75 мкг, 7,5 мкг и 15 мкг) на дозу. Кроме того, каждая из доз дополнялась либо адъювантами CpG 1018, либо AS03, либо применялась без адъюванта. CpG 1018 представляет собой лиганд Toll-подобного рецептора 9, разработанный Dynavax, который вызывает сильные клеточные и гуморальные ответы 109 , а адъювант AS03 на основе сквалена разработан и запатентован GSK и используется в нескольких продуктах компании 110 . Результаты этого исследования были опубликованы онлайн в виде препринта 6 ноября 111 и показывают, что введение CoVLP хорошо переносилось, поскольку вызывало только преходящие побочные эффекты от легкой до умеренной степени.Более того, не наблюдалось дозозависимого влияния на индукцию нейтрализующих антител, а добавление обоих адъювантов индуцировало сильный гуморальный и клеточный ответы.

Вам может понравится

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.